Fattori di rischio

RIASSUNTO. Il contributo che i corticosteroidi inalatori e i broncodilatatori beta2-agonisti a lunga durata d’azione, quando utilizzati al bisogno per il controllo dell’asma, non è stato ancora pienamente stabilito. In questo lavoro è stata comparata l’efficacia e la sicurezza di tre tipi di strategie farmacologiche da utilizzare in caso di necessità nel paziente asmatico sintomatico: un tradizionale short-acting beta-2 agonista, un LABA (formoterolo) a rapida azione e una combinazione di LABA e di corticosteroide inalatorio (budesonide-formoterolo), in pazienti sintomatici che ricevono già terapia di mantenimento con budesonide-formoterolo. Sono stati arruolati 3394 pazienti (età superiore ai 12 anni), già in trattamento con l’associazione budesonide-formoterolo che, tuttavia, rimanevano ancora sintomatici per asma durante un periodo iniziale di run-in. Con la randomizzazione veniva assegnato per 12 mesi, in doppio cieco e a gruppi paralleli, uno dei tre trattamenti alternativi da utilizzare al bisogno. L’obiettivo principale dello studio era l’intervallo di tempo intercorrente con la prima esacerbazione grave di asma. L’intervallo con la prima esacerbazione grave era più lunga nei pazienti trattati con budesonide-formoterolo rispetto a quelli trattati con formoterolo da solo e con terbutalina. I giorni in cui l’asma era controllato erano aumentati in tutti i gruppi; non si osservava nessuna differenza statisticamente significativa tra formoterolo e terbutalina utilizzati al bisogno. Tutti i trattamenti erano ben tollerati. La conclusione del lavoro conferma che la terapia di mantenimento a base dell’associazione budesonide-formoterolo, utilizzata sia per uso regolare che al bisogno, riduce il rischio di gravi esacerbazioni di asma e conseguentemente di ricoveri Ospedalieri o nelle Terapie Intensive.

COMMENTO. Le riacutizzazioni asmatiche rappresentano ancora eventi importanti nella storia naturale dell’asma, e sono causa di scarsa qualità della vita, perdita di giorni di lavoro e di scuola, e talora di ospedalizzazione o di ricorso ad un trattamento d’emergenza. La prevenzione di questi eventi rappresenta quindi un obiettivo maggiore della terapia dell’asma. La riduzione del numero e gravità delle riacutizzazioni asmatiche si associa ad un risparmio di risorse sanitarie, sia in termini di costi diretti (ospedalizzazioni) che di costi indiretti (perdita di produttività). Tra le strategie proposte per ridurre il rischio di gravi riacutizzazioni, quella di adeguare tempestivamente l’intensità del trattamento farmacologico ai primi segni di una riacutizzazione si è mostrata particolarmente interessante. Tale strategia ha le sue basi in studi che hanno dimostrato come le gravi riacutizzazioni (quelle che culminano in accessi al pronto soccorso e/o in ospedalizzazioni) hanno una fase prodromica di alcuni giorni durante i quali i sintomi progressivamente peggiorano (1,2). Se quindi il paziente è in grado di cogliere questo progressivo peggioramento dei suoi sintomi (nel giro di alcuni giorni, aumentano i sintomi, compaiono sintomi notturni, aumenta l’uso al bisogno dei broncodilatatori), allora un tempestivo adeguamento della terapia potrebbe far “abortire” l’incremento dell’infiammazione bronchiale ed impedire che si raggiungano i gradi maggiori del peggioramento funzionale che si realizza clinicamente nella grave riacutizzazione asmatica. Il solo incremento dei corticosteroidi inalatori, a meno che non sia effettuato quadruplicando la dose giornaliera per vari giorni (3), non sembra capace di controllare questo progressivo peggioramento che prelude alla franca riacutizzazione (4). L’uso del solo beta2-agonista, anche utilizzando quelli a rapida azione e a più lunga durata come il formoterolo (5), non sembra capace di controllare questo fenomeno. Si è fatta strada allora l’ipotesi che, specialmente nei pazienti già in terapia di combinazione con beta2-agonisti a lunga durata d’azione e corticosteroidi inalatori, l’aumento temporaneo (ai primi segni di peggioramento dei sintomi) del dosaggio per un periodo di due settimane potesse determinare una sensibile riduzione delle forme più gravi di riacutizzazione (6). Tale strategia è comunque risultata piuttosto complessa e di non facile comprensione ed applicazione da parte del paziente. Si è sviluppata quindi un’altra strategia, la cosiddetta SMART (Symbicort Maintenance And Reliever Therapy) che consiste nell’utilizzare lo stesso inalatore della combinazione fissa formoterolo/budesonide sia per uso regolare che la bisogno. In questo caso, è il paziente stesso che, avvertendo un lieve iniziale peggioramento dei sintomi, usa in maniera addizionale la stessa combinazione che utilizza per l’uso regolare. In tal modo, il paziente incrementa spontaneamente la dose sia del broncodilatatore (che attenua i sintomi) che del corticosteroide (che smorza l’incremento di infiammazione bronchiale) permettendo di far “abortire” l’incipiente riacutizzazione. Tale strategia è già stata sperimentata in vari studi, che hanno tutti mostrato una maggiore capacità di questa strategia nel ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni rispetto alle strategie tradizionali che prevedono solo l‘uso addizionale del beta2-agonista (7,8). Lo studio di Rabe e coll. estende queste osservazioni, dimostrando che l’effetto positivo che si ottiene con questa strategia non è dovuto al formoterolo presente nella combinazione, ma proprio all’uso combinato dei due farmaci in dosi aggiuntive. La strategia si conferma semplice e facilmente comprensibile ed adattabile dal paziente. Rimangono tuttavia ancora delle perplessità e dei problemi non del tutto risolti con questa strategia. Innanzi tutto, non tutti i pazienti possono essere in grado di percepire correttamente e in maniera tempestiva il deterioramento progressivo della malattia (i cosiddetti “scarsi percettori”). Anche se uno studio osservazionale recente sembra dimostrare che la gran parte dei pazienti è in grado di riconoscere il progressivo peggioramento dei sintomi (9), l’esistenza di un sottogruppo in cui le riacutizzazioni possono comparire improvvisamente e con scarsa percezione dei sintomi può rappresentare un limite alla generalizzazione di questa strategia. Inoltre, il controllo delle gravi riacutizzazioni può non associarsi automaticamente al raggiungimento del buon controllo dell’asma, parametro valutabile più sulle quotidiane variazioni dei lievi sintomi e delle alterazioni funzionali, che sul controllo delle sole gravi riacutizzazioni. E’ anzi possibile che proprio un non perfetto controllo dell’asma giorno per giorno (come invece raccomandato dalle più recenti Linee Guida) (10) sia la premessa per poter applicare la SMART. Sarà quindi necessario riuscire a coniugare queste due esigenze: quella di ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni, e quella di mantenere un buon controllo quotidiano dell’asma. La revisione attenta dello studio di Rabe, come di altri precedenti (7,8), potrà permettere di rispondere a queste esigenze, entrambe valide e collegate tra loro.

BIBLIOGRAFIA.
1) Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne P, Barnes PJ, Ullman A. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med. 1997 Nov 13;337(20):1405-11. Erratum in: N Engl J Med 1998 Jan 8;338(2):139.
2) Tattersfield AE, Postma DS, Barnes PJ, Svensson K, Bauer CA, O'Byrne PM, Lofdahl CG, Pauwels RA, Ullman A. Exacerbations of asthma: a descriptive study of 425 severe exacerbations. The FACET International Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Aug;160(2):594-9
3) Foresi A, Morelli MC, Catena E. Low-dose budesonide with the addition of an increased dose during exacerbations is effective in long-term asthma control. On behalf of the Italian Study Group. Chest. 2000 Feb;117 (2):440-6
4) Harrison TW, Oborne J, Newton S, Tattersfield AE. Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet. 2004 Jan 24;363(9405):271-5.
5) Tattersfield AE, Lofdahl CG, Postma DS, Eivindson A, Schreurs AG, Rasidakis A, Ekstrom T. Comparison of formoterol and terbutaline for as-needed treatment of asthma: a randomised trial. Lancet. 2001 Jan 27;357(9252):257-61
6) Canonica GW, Castellani P, Cazzola M, Fabbri LM, Fogliani V, Mangrella M, Moretti A, Paggiaro P, Sanguinetti CM, Vignola AM. Adjustable maintenance dosing with budesonide/formoterol in a single inhaler provides effective asthma symptom control at a lower dose than fixed maintenance dosing. Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(4):239-47.
7) O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, Ekstrom T, Bateman EDBudesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Jan 15;171(2):129-36.
8) Vogelmeier C, D'Urzo A, Pauwels R, Merino JM, Jaspal M, Boutet S, Naya I, Price D. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option? Eur Respir J. 2005 Nov;26(5):819-28
9) Haughney J, Fletcher M, Wolfe S, Ratcliffe J, Brice R, Partridge M. Features of asthma management: Quantifying the patient's perspective using discrete choice modelling. Prim Care Respir J. 2006 May 20
10) GINA - the Global Initiative For Asthma (www.ginasthma.com)

Lancet 2006;368:744-53

RIASSUNTO. E’ controverso se l’intervento precoce con corticosteroidi inalatori possa essere determinante nel decorso a lungo termine dell’asma nei bambini. L’ipotesi di questo studio è che l’asma bronchiale sia preceduta da ricorrenti episodi caratterizzati da sibili durante il primo anno d’età e che il trattamento precoce con corticosteroidi inalatori possa evitarne la progressione e la persistenza nei successivi anni di vita. A tale scopo sono stati arruolati 411 bambini dell’età di un mese, a rischio per lo sviluppo di asma. Il trattamento con budesonide (400 mcg/die) o con placebo per 2 settimane veniva somministrato solo dopo il terzo giorno di sintomi respiratori. Lo studio monocentrico era randomizzato, in doppio cieco e della durata di tre anni. Gli outcomes principali erano il numero di giorni liberi da sintomi dopo il primo episodio, l’intervallo di tempo prima della interruzione del trattamento a causa della persistenza dei sibili, la durata degli episodi e la sicurezza del trattamento, valutata tramite l’altezza del bambino e la densità ossea alla fine dello studio. I  bambini randomizzati a ricevere il trattamento al primo episodio di sibili sono stati 294. Lo studio ha dimostrato che la terapia intermittente con corticosteroidi inalatori non ha effetto sulla progressione dei sibili da episodici a persistenti; inoltre nessun beneficio a breve termine durante gli episodi di sibili era apprezzabile in questi bambini nei primi 3 anni di età.

N Engl J Med. 2006 May 11;354(19):1998-2005

RIASSUNTO. Non è noto se i corticosteroidi inalatori possano modificare il successivo sviluppo di asma in bambini in età prescolare ad alto rischio di asma. Questo studio ha coinvolto 285 bambini di 2-3 anni di età, con indice predittivo positivo per asma che venivano randomizzati ad assumere fluticasone propionato (alla dose di 88 mcg due volte al giorno) o placebo per 2 anni. A questo periodo di trattamento seguiva un periodo osservazionale di un anno durante il quale non veniva somministrato il farmaco in studio. Lo scopo era quello di valutare i giorni liberi da sintomi durante l’anno di osservazione. La conclusione dello studio ha evidenziato che nei bambini in età prescolare ad alto rischio di asma, la somministrazione di due anni di terapia con corticosteroidi inalatori è efficace nel ridurre i giorni liberi da sintomi similasmatici, le esacerbazioni e l’uso di terapia supplementare, mentre non modifica lo sviluppo di sintomi di asma o della funzione respiratoria nell’anno successivo senza trattamento. Questi risultati indicano la mancanza di effetto dei corticosteroidi nel modificare la malattia dopo che il trattamento è stato interrotto e che gli steroidi inalatori possono essere usati nel controllare la malattia ma non dovrebbero essere usati per prevenire l’asma nei bambini ad alto rischio di asma.

N Engl J Med. 2006 May 11;354(19):1985-97

COMMENTO. I due lavori recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine da parte di due gruppi di ricercatori molto esperti nell’argomento, affrontano un importante aspetto dell’asma infantile, ed esattamente il significato prognostico degli episodi di dispnea sibilante che spesso si manifestano nei bambini in età prescolare (in particolare prima dei 3 anni), e la opportunità di trattare questi episodi per evitare il passaggio all’asma bronchiale vera e propria negli anni successivi. E’ noto infatti dagli studi epidemiologici che il “wheezing” del bambino piccolo non è un determinante rilevante della comparsa di asma negli anni successivi, a meno che il bambino abbia chiari fattori costituzionali predisponenti (come la storia personale o familiare di atopia). Non è invece noto se la terapia corticosteroidea, sia quella occasionale per trattare i singoli episodi, che quella regolare per prevenirli, abbiano un qualche effetto nel ridurre la frequenza di comparsa di asma vera e propria (sibili persistenti) negli anni successivi.

Lo studio pubblicato dai ricercatori danesi (Bisgaard et al, NEJM 2006) si è posto quindi il problema se un trattamento corticosteroideo in corso di questi episodi potesse determinare una minore frequenza di comparsa di asma negli anni successivi. La conclusioni del lavoro evidenzia la mancanza di efficacia del trattamento intermittente corticosteroideo nel ridurre la progressione dei sibili da episodici a persistenti nei tre anni successivi, e nessun effetto a breve termine sui sibili, in neonati a rischio per asma in quanto figli di madri asmatiche. Un possibile fattore di confondimento tuttavia, è rappresentato dal fatto che gli episodi di respiro sibilante, molto frequenti nel bambino piccolo, non sempre sono seguiti dalla comparsa di asma, rappresentando un fenotipo comune a variabili fattori eziologici comprendenti infezioni virali di varia natura (bronchioliti, etc), in presenza o in assenza di atopia. La mancanza di efficacia del trattamento corticosteroideo può essere anche in relazione alla modalità di somministrazione del trattamento, intermittente invece che regolare, oppure all’insufficiente dosaggio od anche alla necessità di iniziare prima del terzo giorno di sintomi. Inoltre il periodo di follow-up è stato protratto fino a 3 anni, ma è noto che l’asma può comparire in questi bambini anche negli anni successivi (spesso dopo i 6 anni). Il lavoro quindi non supporta l’ipotesi che un trattamento tempestivo degli episodi di respiro sibilante nel neonato possa essere utile nel prevenire la comparsa di asma. E’ quindi consigliabile cautela nell’utilizzare brevi cicli di corticosteroidi inalatori nel trattare sibili quando questi siano episodici, anche se lo studio non riporta effetti collaterali sulla densità ossea e sulla crescita a 3 anni.

Lo studio dei ricercatori americani dell’Arizona (Guilbert et al, NEJM 2006) ha coinvolto 285 bambini di 2-3 anni di età, con indice predittivo positivo per asma, che venivano randomizzati ad assumere fluticasone propionato (alla dose di 88 mcg due volte al giorno) o placebo per 2 anni. A questo periodo di trattamento seguiva un periodo osservazionale di un anno durante il quale non veniva somministrato il farmaco in studio. Lo scopo era quello di valutare i giorni liberi da sintomi durante l’anno di osservazione. La conclusione dello studio ha evidenziato che nei bambini in età prescolare ad alto rischio di asma, la somministrazione di due anni di terapia con corticosteroidi inalatori è efficace nel ridurre i giorni liberi da sintomi asmatici, le riacutizzazioni e l’uso di terapia supplementare, mentre non modifica lo sviluppo di sintomi di asma o la funzione respiratoria nell’anno successivo libero dal trattamento. Questi risultati indicano la mancanza di effetto dei corticosteroidi nel modificare la malattia dopo che il trattamento è stato interrotto. Un limite dello studio è comunque il breve periodo di follow-up (solo un anno dalla fine del trattamento regolare), ma sicuramente dati relativi agli anni successivi saranno prodotti dallo stesso gruppo di ricercatori. Queste conclusioni indicano che gli steroidi inalatori possono essere usati nel controllare la malattia ma non dovrebbero essere usati per prevenire l’asma nei bambini ad alto rischio di asma.

Nel complesso, questi due studi sono negativi sulla possibilità di modificare la storia naturale dell’asma infantile nei primissimi anni di vita, e ripongono il problema del significato prognostico degli episodi di respiro sibilante nel bambino in età prescolare, anche nei soggetti con maggior rischio per comparsa di asma negli anni successivi. Il trattamento con corticosteroidi inalatori, anche a dosi molto basse, è ovviamente efficace nel controllare i sintomi asmatici (a scapito di un effetto lieve e non progressivo nel tempo sulla velocità di crescita del bambino), ma sembra non poter modificare la storia naturale dell’asma in questa popolazione di soggetti. E’ necessario quindi individuare ancora meglio i soggetti che possono avere maggior rischio di sviluppare l’asma in età infantile e verificare su questa sottopopolazione la reale efficacia di un trattamento preventivo.

Le sessioni di presentazione di studi originali sull’asma sono state numerose, ed hanno affrontato i temi più importanti relativi alla diagnosi, monitoraggio e terapia dell’asma bronchiale. Gli argomenti di maggiore interesse e che hanno contribuito maggiormente al numero e alla qualità delle presentazioni sono stati: l’impiego dei marcatori di infiammazione bronchiale ottenuti con metodi non invasivi (come l’analisi dell’espettorato indotto o del condensato dell’aria esalata, o la misura dell’ossido nitrico nell’aria espirata) e la terapia dell’asma, con particolare attenzione a nuove formulazioni dei farmaci attualmente esistenti, nuovi farmaci e nuove strategie.

Monitoraggio dell’infiammazione bronchiale: marcatori nell’esalato o nell’espettorato indotto In queste sessioni sono stati riportati i risultati di studi che hanno cercato di valutare l’utilità di alcuni marcatori di infiammazione bronchiale, misurabili nell’aria espirata e nell’espettorato indotto, nella gestione dell’asma. Due studi hanno affrontato il problema se la misura dell’ossido nitrico nell’aria esalata, valutando sia la componente bronchiale che quella alveolare, potesse discriminare i soggetti con rinite allergica e iniziali sintomi respiratori. Uno di questi studi (Heffler et al, Torino) ha dimostrato che i soggetti con rinite allergica e rinosinusite hanno più elevati valori di ossido nitrico esalato, in associazione con maggior frequenza di sintomi asmatici, rispetto ai soggetti con rinite non allergica. L’altro studio (Tufvesson et al, Lund, Svezia) ha mostrato che i soggetti con rinite ed asma hanno elevati valori di ossido nitrico alveolare, rispetto ai soggetti con sola rinite, e che tali valori correlavano con indici funzionali di interessamento delle vie aeree periferiche. Altri studi hanno confrontato diversi marcatori misurabili nel condensato dell’aria espirata o nell’espettorato indotto, per valutare quali di questi fosse meglio correlato alle caratteristiche cliniche-funzionali dell’asma, o quale fosse meglio responsivo al trattamento. Lo studio di Haldar et al (Leicester, UK) ha confermato la discrepanza tra indicatori di infiammazione bronchiale: 33% di una larga popolazione di soggetti asmatici mostravano un’alterazione di solo uno dei due marcatori di infiammazione bronchiale studiati: l’ossido nitrico esalato e l’eosinofilia nell’espettorato indotto, suggerendo che forse questi marcatori indicano processi infiammatori differenti che possono richiedere strategie terapeutiche differenti. Uno studio italiano (Dente et al, Pisa) ha mostrato che nei soggetti con asma grave di difficile controllo, l’eosinofilia nell’espettorato è presente in una parte soltanto di questi soggetti, ma che questo non differenzia questo gruppo dai rimanenti per quanto riguarda le caratteristiche cliniche o funzionali della malattia. Un’altro studio (Rovina et al, S. Pietroburgo, Russia) ha dimostrato che il trattamento con steroidi inalatori induceva una più rapida e completa riduzione dell’ossido nitrico esalato rispetto al perossido di idrogeno misurato nel condensato, che si riduceva solo parzialmente e dopo più lungo periodo di trattamento. Infine, uno studio tedesco (Vogelberg et al, Dresda) condotto in bambini asmatici ha mostrato che la misura dei nitrati nel condensato dell’aria esalata non correla con la gravità della malattia. Problematiche analoghe sono state affrontate nelle sessioni pediatriche, dove la necessità di avere indicatori facili da raccogliere ed affidabili potrebbe realmente contribuire all’inquadramento clinico e prognostico del bambino con asma, nel quale non è sempre facile ottenere la collaborazione nei test di funzione respiratoria. Sebbene la misura di questi marcatori non invasivi siano solo parzialmente correlati con il grado di infiammazione bronchiale osservabile a livello delle vie aeree centrai o periferiche, come documentata dal BAL o dalle biopsie bronchiali (Lex et al, London), uno studio ha dimostrato che alcuni marcatori misurabili nel condensato dell’aria espirata, in particolare INF-gamma, IL-4, nitriti e nitrati, pH e H2O2, e l’ossido nitrico esalato, specialmente se combinati fra loro, permettono di predire con sufficiente accuratezza la diagnosi, la gravità e la stabilità dell’asma (Robroeks et al, Maastricht, Olanda). Altri studi hanno affrontato la fattibilità e la ripetibilità di questi indicatori, utilizzando anche nuonbe metodiche di analisi, in genere con risultati incoraggianti. Un problema particolare è rappresentato dal bambino con episodi di respiro sibilante nei primi anni di vita, nel quale è spesso difficile poter predire se svilupperà l’asma in futuro. Uno studio ha cercato di distinguere se nei codittetti “transient wheezers” (cioè quei bambini con respiro sibilante nei primi anni che però non sono più sintomatici negli anni successivi), la misura dell’ossido nitrico esalato fosse capace di discriminare questi bambini da quelli che invece continueranno ad avere sintomi anche in età successiva (i “persistent wheezers”); gli autori di questo studio non hanno trovato differenze nei livelli di ossido nitrico esalato in questi bambini con età minore di 4 ani (Franklin et al, Perth, Australia). In un’altra categoria di soggetti più grandi, un gruppo italiano ha invece mostrato che anche i bambini con respiro sibilante non atopici avevano segni di infiammazione bronchiale, misurati nelle biopsie della mucosa bronchiale effettuata durante broncoscopia per motivi medici, del tutto simili a quelli di un gruppo di bambini con chiara asma allergica (Turato et al, Padova). Nel complesso, questi studi sottolineano ancora la difficoltà di individuare marcatori di infiammazione bronchiale che possano essere di qualche utilità pratica nella valutazione e nella gestione del paziente asmatico. Ciò conferma come questi nuovi test che valutano il grado dell’infiammazione bronchiale, pur aprendo interessanti e possibili prospettive, non siano ancora da raccomandare, se non per scopi di ricerca.

La terapia del l’asma: nuove strategie, nuove formulazioni, nuovi farmaci Molte sessioni sono state dedicate a questo problema. Recenti studi osservazionali condotti su oltre 2000 medici e pazienti asmatici, hanno dimostrato ancora una volta come la gestione dell’asma sia ancora insufficiente, come sia ancora diffusa la paura degli effetti collaterali specialmente degli steroidi inalatori, e come l’applicazione delle linee guida internazionali nella scelta della terapia siano poco seguite (Canonica et al, e Dahl et al, per conto del GAPP survey). Relativamente alle nuove strategie, sono stati riportati dati che confermano quanto già pubblicato in letteratura sulla possibilità di controllare la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni asmatiche, e anche in parte il controllo del’asma, attraverso la combinazione budesonide/formoterolo sia per uso regolare che al bisogno (Rabe et al, from a multicentre study, MS). Uno studio policentrico norvegese dimostra infine che i soggetti che raggiungevano e mantenevano il controllo dell’asma con la combinazione salmeterolo/fluticasone o con il solo fluticasone avevano un miglioramento significativo, persistente e progressivo della reattività bronchiale, suggerendo quindi che il mantenimento del controllo si associa a variazioni importanti delle caratteristiche fisiopatologiche dell’asma (Lundback et al, per conto del OLIN study). In varie sessioni sono stati presentati studi innovativi su nuovi possibili trattamenti per l’asma, alcuni molto prossimi all’ingresso nel mercato italiano, altri ancora in fase di sperimentazione. Tra questi, nuovi beta2-agonisti a durata d’azione molto prolungata ed utilizzabili quindi in monosomministrazione giornaliera (indacaterolo e carmoterolo), nuovi steroidi inalatori attivati a livello delle vie aeree ed attivi in monosomministrazione giornaliera (ciclesonide), inibitori della fosfodiesterasi 4 (roflumilast), inibitori delle neurochinine, anticorpi monoclinali diretti contro specifiche interleuchine come la IL-1B, o antagonisti recettoriali di alcune interleuchine come IL-4 e IL-13. Per alcuni di questi farmaci, i dati erano già noti ma gli studi riportati confermano l’efficacia e la tollerabilità di questi farmaci. Il roflumilast ha dimostrato la capacità di ridurre significativamente gli indicatori di infiammazione bronchiale (ossido nitrico esalato, reattività all’AMP e escrezione urinaria di LTE4) in un gruppo di asmatici con asma di grado moderato (Kannies et al, Grosshandorf, Germania). Il carmoterolo in monosomministrazione giornaliera ha dimostrato di essere efficace come il formoterolo somministrato due volte al giorno, anche a dosi molto basse (2 mcg) e con un buon profilo di tollerabilità fino a 16 mcg (Kottakis et al, MS). L’indacaterolo è stato valutato in uno studio di 28 giorni su asmatici di grado moderato, mostrandosi efficace in monosomministrazione giornaliera, anche in confronto con il salmeterolo somministrato due volte al giorno, e ben tollerato (Yang et al, Pascoe et al, MS…). Infine molti studi hanno confermato l’efficacia e la tollerabilità della ciclesonide, in monosomministrazione giornaliera e a dosi molto basse, in confronto con dosi decisamente superiori di budesonide e fluticasone (Adler et al, Bateman et al, vermoelen et al, MS); con questo farmaco è possibile anche trattare le riacutizzazioni non gravi di asma, con effetti simili a quelle del prednisone (Postma et al, MS). Una nuova combinazione è stata presentata: quella tra beclometasone propinato e formoterolo, in una formulazione HFA con tecnologia particolare che garantisce una minore granulometria delle particelle inalate e quindi una maggiore deposizione periferica. Questa nuova combinazione è stata studiata in confronto con le combinazioni precostituite fluticasone/salmeterolo e budesonide/formoterolo, e con la combinazione estemporanea beclometasone + formoterolo o il solo beclometasone a dosi più elevate, mostrandosi egualmente efficace di altre combinazioni contenenti dosi maggiori di corticosteroide inalatorio (Paggiaro et al, Papi et al, Bonnet-Gonod et al, MS). Gli altri studi effettuati su nuove categorie di farmaci (antagonisti recettoriali di vari mediatori, anticorpi monoclinali verso varie citochine) sono ancora molto lontani dalla larga sperimentazione clinica, anche per alcuni di questi i risultati preliminari sembrano incoraggianti. Tra questi studi, è stata riportata una “interim analysis” di uno studio sulla termoplastica bronchiale, procedura già sperimentata che sembra capace di ridurre la massa muscolare liscia bronchiale e quindi ridurre sintomi ed iperreattività. Lo studio multicentrico e multinazionale di Cox et al. Riporta i risultati a 12 settimane, mostrando un significativo miglioramento dell’asma (sintomi, uso di farmaco d’emergenza, qualità della vita, funzione polmonare) nei 55 soggetti trattati rispetto al gruppo di controllo. L’intervento di termoplastica potrà forse essere applicato su più larga scala nel prossimo futuro, anche se mancano ancora studi a lungo termine che ne valutino l’efficacia ma soprattutto la tollerabilità Queste sessioni hanno quindi aperto nuove prospettive terapeutiche, alcune molto prossime ed altre invece ancora lontane. Il panorama presentato ci permette tuttavia di essere ottimisti nel poter avere nel prossimo futuro nuove armi terapeutiche per il controllo dell’asma.